案例信息
一名10岁女性患者于2019年8月13日因“淋巴结肿大伴间歇性发热、皮肤瘙痒11个月、咳嗽2个月、腹胀1个月”入院。最高体温393至402，患者在多家医院检查并接受抗感染药物和支持对症治疗。这种情况会反复发作并进展，导致咳嗽、腹痛和腹胀。
既往史他说年轻时经常打针。家族史大哥死于先天性心脏病，二哥死于主动脉瓣狭窄。父母身体健康，祖父49岁时因肝病去世。入院查体一般情况较差，贫血，全身多处淋巴结肿大。她的全身明显浮肿，皮肤上有很多划痕。双肺的呼吸音很刺耳，而且明显潮湿。奔马律，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部膨隆，肚脐平坦，腹围约705厘米。脐下4厘米处肝肿大明显，肋骨下4厘米处脾脏明显肿大。
外院检查结果常规血检WBC136-1632109/L、PLT129-331109/L、NE112109/L、LY18109/L、Hb92-109g/L，外周血异常8-16。生化TP1038g/L、G55-828g/L，免疫蛋白IgG437g/L、IgM1329g/L、IgA634g/L。凝血APTT551s、INR185、Fg072g/L、D-D539mg/L。Epstein-Barr病EBV-IgM阳性，EBV-DNA29E5拷贝/ml。其他抗核抗体谱、TB-SPOT均为阴性。B超左腋下有数个1836毫米实性结节，可能是淋巴结，不能排除淋巴，腹膜后淋巴结肿大至1018毫米左右。胸部X线检查右下肺有一些感染病灶，心影增大。头部CT双侧大脑半脑沟、脑回稍浅，双侧上颌、筛窦、额窦炎。
淋巴结病理2018年9月12日在另一家医院进行左腋窝淋巴结活检，确定为EBV病感染引起的淋巴增生性疾病。2019年5月7日，另一家医院在左侧颈部淋巴结中发现了两块组织碎片，被认为是T细胞淋巴增生变。病理会诊病变符合慢性活动性EBV感染相关淋巴组织增生变，T细胞增殖是主要原因。EBER原位杂交几个细胞+。2019年8月20日我院病理会诊左侧颈部淋巴结疑似皮肤病性淋巴结炎。
住院所需检查常规血检WBC1264109/L、LYR5190、Hb62g/L、PLT103109/L，外周血异常淋巴占10例。生化总蛋白1164g/L，蛋白997g/L。特异性蛋白IgG4607g/L、IgM1304g/L、IgA783g/L、IgE221IU/ml、Kappa155g/L、Lambda164g/L、C3036g/L、C4005g/L。血清/尿液免疫蛋白电泳未见M蛋白条带，免疫学鉴定未见明显异常。凝血APTT497s、INR151、Fg057g/L、D-D223g/L、FDP1096ug/ml。血浆EBVEBV-VCA-IgG、EBV-VCA-IgA、EBV-EA-IgG均为阳性，EBVDNA为5310^3拷贝/ml。痰培养大量G+菌、中量G-杆菌、大量G-菌、少量念珠菌。TB-SPOT语音。其他铁蛋白1503ng/ml，可溶性CD25水平17216pg/ml，NK细胞活性正常，颗粒酶B、穿孔素表达率略低。淋巴细胞亚群B细胞占6589；B超检查少量心包积液，少量肺动脉瓣及三尖瓣反流。肝脾肿大、腹腔/盆腔积液、腹腔和腹膜后多个淋巴结肿大。肺部CT双肺感染，双侧胸腔积液。腋窝和纵隔区域多个淋巴结肿大。骨髓流式细胞术显示3461个多克隆浆细胞表达CD38、CD138、CD19、CD43和部分表达CD37、CD79a、cKappa:cLambda=1:118。
入院诊断1.慢性活动性EB病感染，2.高蛋白血症，3.肺部感染，4.低纤维蛋白血症，5.多器官功能障碍，6.心包、腹腔、胸膜腔多发浆液性积液。7低蛋白血症。住院后，患者接受甲基强的松龙、MTX、VDS和VP-16治疗，并使用利奈唑胺、阿米卡星和沃里韦治疗感染。治疗中出现缺氧，最大蛋白1391g/L，最大腹围80cm，血浆置换2次，并发抗抗感染治疗2天后，体温降至正常，治疗后出现皮肤瘙痒，腹胀缓解，肝脏和脾脏收缩，蛋白减少。这降低了凝血功能。因经济题自行出院，出院时体温正常，皮肤瘙痒基本消失，不依赖输血。出院后，症状再次出现并逐渐恶化，最终因肾功能衰竭死亡。
根据血液和免疫系统疾病相关遗传易感性基因分析报告显示，该患者携带BTLApN197T和HIF1ApA588T基因种系衍生突变，BTLA基因编码免疫蛋白超家族成员，抑制淋巴细胞抑制性受体。抑制免疫反应中淋巴细胞的信号。体外功能研究表明，BTLAc590C突变降低了对淋巴细胞产生炎症因子的抑制作用，易造成免疫动态平衡失衡。另外，该患者携带MEFVpP369S/pR408Q双基因座种系来源的纯合变异，该变异可能是有害变异，可能与自身免疫或自身炎症性疾病相关，患有周期性发热综合征，已证实存在。在炎症性疾病、家族性地中海热和川崎病患者中，这与MEFV基因编码的蛋白质在先天免疫调节炎症反应和IFNG/IFN-r反应中的异常调节功能有关。
案例讨论
刘双玉主任将上述病例在病例诊断及鉴别诊断方面的特点总结如下。
病史约一年，主要症状为发热、淋巴结及肝脾肿大、皮肤瘙痒，病情随感染进展。主要实验室检查结果为外周血异常淋巴，蛋白明显升高达139克/升，血EBV抗体阳性且病载量高，淋巴组织EBER原位杂交部分细胞阳性。无M蛋白条带，免疫疾病筛查试验未见异常，NK细胞活性正常，颗粒酶B、穿孔素表达率略低。淋巴细胞亚群以B细胞为主，比例为6589。主要实验室检查骨髓细胞学检查显示255%的病例浆细胞异常，偶尔出现幼稚双核浆细胞。骨髓流式细胞术显示3461个多克隆浆细胞(cKappa:clambda=1:118)，淋巴结病理学通常显示淋巴增殖变。
该患者的诊断很容易被认为是慢性活动性EBV感染，符合CAEBV的诊断标准持续或反复出现传染性单核细胞增多症症状，如发热、淋巴结肿大、肝脾肿大，并并发其他系统受累、多发浆液腔。若血液系统、肺、皮肤等受侵并有其他异常抗EBV抗体，初诊时IgM升高，后期VCA-IgG、VCA-IgA、EA-IgG均升高。另外，外周血中EBV-DNA拷贝数增加，慢程无法用其他疾病解释。
但与典型CAEBV相比，该病例的特异性在于高蛋白血症，高达1397g/l，高于正常总蛋白水平。一般来说，如果蛋白水平很高，首先考虑浆细胞疾病，单克隆免疫蛋白水平升高的疾病包括多发性骨髓、华氏巨蛋白血症、浆细胞和浆细胞白血病，也可以排除POEMS疾病。这不是单克隆免疫蛋白疾病，而是多克隆免疫蛋白水平显着升高的疾病，因此也应考虑多克隆免疫蛋白疾病。多克隆丙种蛋白血症的增加主要发生在免疫系统持续受到刺激的疾病中，如慢性感染、自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、慢性肝病和淋巴。根据病例排除淋巴及自身免疫性疾病，考虑EB病慢性感染所致。
刘双友主任总结认为，该患者的高蛋白血症与常见的CAEBV相比具有特殊性。文献综述显示，该患者符合特发性浆细胞淋巴增殖性疾病伴多克隆无丙种蛋白血症的诊断标准。IPL的诊断标准如下
多克隆高丙种蛋白血症占主导地位。
无M蛋白；
多中心淋巴结肿大；
它不是一种自身免疫性疾病。
POEMS疾病特征缺乏。
临床分析提示该病例与诊断相符。
IPL很少见，并且没有固定的治疗方案。考虑到患者脏器功能较差，对该病例进行了轻度化疗。从住院到出院，患者病情大为好转，体温恢复正常，肝脾明显缩小，皮肤瘙痒消失，腹胀减轻，不再依赖输血。由于经济题，他没有进一步治疗就出院了，出院后症状再次出现，逐渐恶化，最终因肾功能衰竭去世。如果您在症状改善后继续治疗并开始移植，您可能会被治愈。
参考
[1]Kojima,M,Nakamura,S,Shimizu,K,Itoh,H,Yamane,Y,Murayama,K,etal.特发性浆细胞性淋巴结病伴多克隆高丙种蛋白血症的临床意义16例病例报告外科病理学杂志，121,25-30
[2]Oki,M,Watanabe,N,Owada,T,Oya,Y,Ikeda,K,Saito,Y,etal.B和T淋巴细胞衰减因子的功能多态性与类风湿性关节炎的易感性相关临床和发育免疫学，2011年1-8日
[3]Maggio,MC,Fabiano,C,Corsello,G家族性地中海热儿童EBV病引起的川崎病意大利儿科杂志，451
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