一、什么是丙型肝炎？它严重吗？
丙型肝炎是肝的主要致病因素。全约7100万人感染丙型肝炎病，世界卫生组织估计2016年约39万至9万人死于丙型肝炎引起的肝硬化和肝细胞。我国约有1000万丙型肝炎感染病例，CDC数据显示，2019年新增病例近22万例。
幸运的是，丙型肝炎是可以治愈的。经过科学家数十年的不懈努力，随着特异性抗HCV药物的世，彻底消除丙型肝炎的目标有望实现。
今年的诺贝尔生理学或医学获得者是三位发现丙型肝炎病的病学家。其中，第一个发现丙型肝炎的科学家阿特曾高呼请“肝神”在寻找丙型肝炎病的同时，指明一条明路！
噢，在天空中活着，
向我们展示地点并告诉我们原因
森杜斯思想将激励我们
莴苣乙状病
——哈维J-阿尔特，1988年-
撰写者|何晓松
原标题《肝神谁能拯救7000万慢性丙肝患者？》》
2020年10月5日，诺贝尔委员会宣布，病学家阿尔特、霍顿和赖斯因“发现丙型肝炎病”共同获得2020年生理学或医学。这是继1976年诺贝尔医学乙型肝炎病后，第二个因发现第二种乙型肝炎病而获得诺贝尔医学。
病性肝炎是一种常见病。有五种病会感染肝脏并引起肝炎。这些病的感染途径和预后各不相同。第五型肝炎最常见的类型是甲型、乙型和丙型，危害最大的是乙型和丙型。甲型肝炎病通过粪口途径传播，预后良好。绝大多数患者可以自行清除病并完全康复，而不会转为慢性感染。病B和C通过血液和身体的密切接触传播。成人感染乙型或丙型肝炎病后，相当一部分患者发展为慢性肝炎并终生携带病。即使病携带者没有临床症状，他们仍然可以通过血液将病传播给其他人。慢性感染乙型、丙型肝炎病会大大增加患肝硬化甚至肝等终末期肝病的风险，严重影响患者的健康和生活。
据世界卫生组织估计，2016年全约有7100万慢性丙型肝炎患者，近40万人死于丙型肝炎病引起的肝硬化或肝[1]。我国慢性丙型肝炎患者数量约为1000万[1,2]。乙型肝炎病造成的伤害比丙型肝炎病多几倍。
这就不难理解为什么乙型肝炎和丙型肝炎病的发现者都获得了诺贝尔。虽然两种病的发现相隔二十年，但两者的发现过程却充满戏剧性。本文讲述丙型肝炎病的故事，但必须从乙型肝炎病的发现说起。
输血后肝炎之谜
19世纪末至20世纪上半叶是现代医学快速发展的黄金时期。注射器、注射药物的发明以及输血和血液制品的推广和使用拯救了无数生命。与此同时，医学界指出，这些治疗有时会导致肝炎。患者接受输血后发生肝炎已成为临床难题。据估计，20世纪中叶，美国接受输血的肝炎患者比例高达30%。由于对引起肝炎的病原体一无所知，因此无法识别哪些献血者和血液样本具有传染性。为了预防输血后肝炎的发生，寻找肝炎病原已刻不容缓。
此刻，有两位科学家正在关注一项与肝炎无关的研究。1964年，美国遗传学家布隆伯格和美国国立卫生研究院的年轻研究员阿尔特开始合作，研究世界各地不同人群中遗传因素造成的血清中蛋白质组成的差异。
他们在澳大利亚原住民的血液中发现了一种独特的蛋白质，这种蛋白质可以被纽约市一名血友病患者血清中所含的抗体识别。
血友病是一种遗传性疾病，患者血液中缺乏某些凝血因子，导致凝血功能受损，轻伤就会严重出血。这些患者需要频繁输血或输注由血液制成的浓缩凝血因子来进行治疗。如果接受的血液中含有患者自身免疫系统从未接触过的外来蛋白质，患者可能会产生与其相对应的特异性抗体。布隆伯格将他新发现的蛋白质命名为“澳大利亚抗原”，简称“澳大利亚抗原”。血友病患者血清中含有的特异性抗体可用于检测其他血液样本中是否存在抗抗体。
美国普通人群中拥有抗抗体的比例并不高，布隆伯格对抗抗体蛋白的功能一无所知。然而，两次偶然的相遇将布隆伯格的研究引向了一个全新的方向。
布隆伯格实验室有一位女技术员，在工作过程中经常接触含有澳大利亚抗体的血清样本。由于她的血液中不含澳大利亚抗体，因此她通常使用自己的血清作为澳大利亚抗体的阴性实验对照。1967年的一天，她感觉身体不适，出现黄疸，被诊断出患有肝炎。当她再次采集自己的血清检测澳洲抗体时，发现已经由阴性转为阳性。另一个病例是一名唐氏综合症患者，其澳大利亚抗抗原呈阴性。研究期间，他得了肝炎，抗抗原也由阴性转为阳性。布隆伯格突然意识到，他将澳大利亚抗生素与肝炎联系起来。
与此同时，纽约血液中心一位名叫普林斯的研究人员还利用一名接受过多次输血的血友病患者的血清抗体，在一组输血后肝炎患者的血液中发现了抗体。普林斯随后发现了一种与肝炎密切相关的新抗原，称为澳大利亚抗体。
遗传学家布隆伯格意外地转危为安，成为肝炎病研究领域公认的先驱，并因此获得1976年诺贝尔医学。获理由是“发现澳大利亚抗原并证明其与血清肝炎的关联”。
虽然目前澳洲抗体的性质尚不清楚，但可能是引起肝炎的病原体，也可能是人体患肝炎后的反应。然而，阿特敏锐地意识到，对澳大利亚献血者抗体进行普遍筛查将会有所帮助。预防输血后肝炎。于是他开始为此发声[3]。
进一步研究发现，Aantigen是乙型肝炎病的外壳蛋白，正式命名为“乙型肝炎表面抗原”。继乙型肝炎病之后，甲型肝炎病也被发现，并随后研发出相关诊断试剂，可以准确、便捷地识别甲型肝炎病和乙型肝炎病感染的患者。尤其重要的是，乙型肝炎病携带者可能没有任何肝炎的临床症状。如果他们的血液用于输血，受血者可能会感染乙型肝炎。在阿尔特和他的同事们的大力推动下，发现抗抗原后短短几年，美国所有血库都实施了强制乙型肝炎献血者B表面抗原筛查。
这一措施显着降低了输血后肝炎的发生率，但并没有像预期那样消除输血后肝炎的发生。最初，这是由于检测方法不够灵敏，当血液中抗原浓度较低时，可能会漏检；但新的检测方法大大提高了灵敏度后，输血后肝炎仍然存在。
到了20世纪70年代末，即发现乙型肝炎表面抗原十年后，Alter等人终于确定，除了乙型肝炎之外，还有其他类型的肝炎可以通过血液传播。Alt一般将其称为非甲非乙型肝炎，因为尚不清楚它是由一种还是多种病原体引起的[4,5]。研究人员不得不重新集结，开始新一轮的探索。
难以捉摸的丙型肝炎病
有了发现两类肝炎病的成功经验，我们是否能够轻松识别非甲型和非乙型肝炎的病原体呢？
事实证明事情没那么简单。
乙型肝炎病发现过程中最关键的突破之一是确定了抗菌药物与输血后肝炎之间的联系。确定这种联系依赖于两个关键要素已发现的澳大利亚抗体，以及能够轻松准确检测澳大利亚抗体的抗体。但对于非甲非乙型肝炎，研究人员对其抗原或抗体一无所知，那么应该从哪里开始呢？
尽管形势严峻，但一项重要进展带来了希望。阿尔特、他在美国国立卫生研究院的同事珀塞尔和美国疾病控制与预防中心的布拉德利发现，当将非甲型、非乙型肝炎患者的血清注射到黑猩猩（与人类最接近的灵长类动物）体内时，可以诱发非甲型、非乙型肝炎患者的血清。甲、非乙型肝炎，提示黑猩猩可以作为非甲、非乙型肝炎的实验动物模型。然后用陶瓷过滤器过滤掉患者血清中可能含有的细菌。过滤后的血清仍能让黑猩猩生病，这说明病原体应该是比细菌小的病，而不是细菌[6]。
Alt的首要目标是预防输血后肝炎的发生，要做到这一点，他必须找到一种方便、灵敏的测试方法，能够清楚地区分正常血液和致病血液。然而，他的团队用尽了各种传统方法，无论是直接检测病原体还是间接检测人体对病原体的免疫反应产物，都没有成功。
在此过程中，Alt收集整理了一组血清样本，其中一些来自感染非甲非乙型肝炎的患者或黑猩猩，作为阳性标准样本；另一些来自患有其他肝病的患者，作为阴性对照。每个样本都有一个密码，只有他掌握着解码的钥匙。任何新开发的检测方法都必须在这套标准样品上进行测试，准确识别出所有的阳性和阴性样品才可以通过。
从1978年开始，近十年来，多个研究非甲非乙型肝炎检测试剂的团队先后对Alt的一套标准样品发起了总计约20次挑战，无一例外均失败。
1982年，英国出生的病学家霍顿移居美国，加入旧金山湾区新成立的Keron公司，领导非甲非乙型肝炎病原体的研究。团队中有两名骨干，中国医生郭金红和朱桂林。20世纪80年代初，当以重组DNA为代表的分子生物学研究方兴未艾时，霍顿决定放弃专注于病蛋白质产物的传统策略，转而另辟蹊径，利用基因克隆方法直接寻找遗传物质。病。——个核酸。
划时代的重组DNA技术诞生于20世纪70年代初期。美国斯坦福大学的伯格成功地将两种不同病的两个DNA片段拼接在一起，形成连续的重组DNA分子。一年后，Berg的加州大学同事Cohen和Boyer使用质粒构建重组DNA分子，将Berg的结果又向前推进了一步。
质粒是大肠杆菌中常见的环状DNA分子。它独立于细菌染色体，可以自主复制。科恩将质粒从细菌中分离出来，在特定位置进行切割，插入来自不同生物体的特定基因的DNA片段，将其连接成环状，然后将得到的重组质粒送回大肠杆菌细胞。随着细菌的生长，细胞内的重组质粒也被复制和扩增。这个过程称为基因克隆。质粒是用于克隆外源基因的载体。任何基因被克隆后，都可以很容易地在细菌中大量生产，用于各种研究。除了质粒之外，还有一种感染大肠杆菌的DNA病，称为噬菌体，它也可以用作克隆外源基因的载体。
基因克隆的第一步是获取含有病的样本——名非甲非乙型肝炎患者或黑猩猩的肝脏或血浆，从中分离出核酸，将RNA转化为DNA，与切割后的混合噬菌体载体。形成重组DNA分子。这样得到的产物称为基因文库，其中含有大量的重组DNA分子，每个分子都含有一个外源基因的插入片段。其中大部分来自患者或黑猩猩本身的基因组，一小部分可能来自肝炎病。
如何识别病特有的基因？
霍顿首先尝试构建两个基因库，一个使用来自肝炎患者的核酸，另一个使用来自健康个体的核酸。然后，通过一些特殊的手段，将两个基因库共有的基因排除掉，只留下肝炎基因库特有的基因。利用这种方法，他发现了一批只存在于肝炎基因库中的外源基因片段。然而，进一步的测试表明，这些是宿主基因产物，在感染肝炎病后表达增加，代表宿主对病的反应，而不是病本身的基因。这个结果说明实验的思路是正确的，但可能因为病基因含量太低、使用的方法不够灵敏而失败了。霍尔顿只能改变主意，尝试别的办法。
为了提高病基因筛查的灵敏度和特异性，减少假阳性结果，在郭金红的建议下，霍顿决定使用针对肝炎病蛋白的特异性抗体，但不是用它直接检测临床样本中的病蛋白，而是通过克隆到噬菌体载体中的病基因间接筛选细菌中合成的蛋白质产物。
但这样的抗体从哪里来呢？唯一可能的来源是非甲、非乙型肝炎患者的血清。
然而，没有人知道这些血清是否含有霍尔顿想要的抗体，如果含有，含量是否足够。以乙型肝炎为例，患者血液中存在大量病表面抗原，但并没有针对该表面抗原的抗体。这种抗体只有在肝炎治愈、病清除后才会出现。但当时尚未发现非甲非乙型肝炎自愈的病例。
寻找未知的病就像在大海里钓鱼一条从未有人捕获过的鱼。据推测，这种鱼可能会出现在海域中，但是这种鱼的味道非常棘手。它只咬一种从来没有人用过的饵料，其他鱼也不会吃它。渔夫不知道鱼饵是什么，就准备了大量的鱼钩和所有能找到的不同食材，每个鱼钩上都放了一块，然后全部扔进了海里。
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