就在20年前，再生障碍性贫血还被称为“软”，是一种无法治愈的危险疾病。虽然通过造血干细胞移植可以实现彻底治愈，但仍存在配型困难、价格昂贵等缺点，甚至移植后患者还必须克服排斥反应的“生死攸关”。许多患者因年龄而错过治疗机会，只能依靠输血维持生命。
如今，——个间充质干细胞这一奇迹干细胞，为再生障碍性疾病患者的治疗带来了新的希望。这是因为它不仅可以彻底治愈一些失去治疗机会的再生障碍患者，而且可以缓解造血干细胞移植后的症状。危险的排斥反应和造血恢复不良。
原理是什么？南方日报、南方+客户端“解码干细胞”系列报道邀请原解放军广州总医院血液科主任、Celera干细胞首席医学官肖阳教授进行“解码干细胞”系列。“这适合每个人。
小阳
患有再生缺陷的绝望儿童获得了新生命
首先，让我们看一个例子。
湖北省宜昌市的中学生小元如今已经长成了一个高大帅气的男孩，谁能想到八年前的他曾数次辍学，面临生命危险？
那一年，由于高烧不退、面色苍白、浑身有神秘淤青，他在当地医院被诊断出患有“再生障碍性贫血”，造血干细胞移植是唯一的根本治疗方法。然而，由于没有合适的移植供体，他只能依靠免疫抑制剂和激素维持生命。
然而，两年过去了，病情仍不见好转，而且由于长期药物治疗，牙龈肿胀，体内出现水肿，肝功能也受损，每隔7至10天就要接受一次输血。他不仅比同龄人矮很多，而且还变得越来越内向，不愿意与人交流。
我父亲从未放弃希望。他在网上听说解放军广州总医院的小阳教授正在进行“间充质干细胞治疗激素抵抗性再生障碍性贫血”的临床试验，带着微弱的希望带着小袁来到了小阳。
最后，小媛在广州接受了第三方捐献者的骨髓间充质干细胞治疗，效果非常好。两个月后，他的面色逐渐红润，半年后，他停止了所有药物的服用，不再吃药了。消除对输血的依赖。作为肖阳的后续者，6年过去了，肖远的各项指标基本正常，可以说他获得了新的人生机会。
这些结果令人鼓舞。造血干细胞移植配型困难，出现排斥反应等并发症的可能性很大。而如果像小媛一样，能够通过间充质干细胞治疗彻底消除死亡的阴影，则意味着很多再生障碍性贫血患者将迎来新的希望。
治疗再生障碍性贫血的药物和移植效果并不令人满意。
再生障碍性贫血与心力衰竭和肝衰竭一样，是一种骨髓无法产生血液的器官衰竭，导致全血细胞减少，包括患者体内白细胞、红细胞和血小板严重缺乏。
当白细胞减少时，身体抵抗力下降；当血红蛋白减少时，会出现贫血、面色苍白、心悸、无力、行走困难；当血小板减少时，会引起皮肤、牙龈、消化道、内出血，甚至颅内出血。会做的。这是非常危险的。
肖教授介绍，目前世界范围内治疗再生障碍性贫血的方法主要有两大类。一是药物治疗，使用免疫抑制剂和激素刺激骨髓造血功能。“药物治疗的有效率约为70-80%，但效果需要很长的时间，通常需要6个月。在这六个月里，患者很有可能因感染、出血等并发症而死亡。即使有效，三分之一的患者仍会复发，服用免疫抑制剂的患者中有10%会出现另一种肿。”
另一种方法是造血干细胞移植。造血干细胞移植被认为是根本性治疗方法，如果患者配型完好，克服术后感染、出血和排斥反应，大约80%的患者可以治愈。
然而，由于造血干细胞移植比较困难，从完全匹配的兄弟姐妹中移植是最有效的，但即使是兄弟姐妹之间，匹配的成功率也只有25%。如今，父母和孩子成为捐献者的半配型移植是可能的，但移植物抗宿主病和移植失败的风险很高。如果在骨髓库等待非血缘亲属捐献的造血干细胞，配型成功的概率就更低了，要等2到3个月以上，而且排斥率很高。
另外，造血干细胞移植有年龄，超过40岁移植效果就低很多，超过50岁则往往会失去移植的机会。同时，移植的费用也非常高，至少要4到500万美元。
肖教授表示，再生障碍性贫血患者的移植成功率由于年龄、配型、移植风险和费用而受到，并补充道，“只有不到20%的患者达到移植阶段。”
开辟间充质干细胞治疗新视野
间充质干细胞可治疗的疾病
由于药物和造血干细胞移植都有缺点，科学家们一直在探索新的治疗方案，其中最“流行”的是间充质干细胞。
肖教授表示，间充质干细胞是骨髓的基质细胞，构成了支持骨髓造血的微环境，其免疫原性较低，因此注射到人体后不会引起排斥反应，具有免疫调节的神奇特性。抑制过度免疫力。他介绍说他有。细胞T细胞；再生修复功能可使肝、肺、肠、皮肤、骨髓等受损组织修复再生。
为什么选择间充质干细胞？研究表明间充质干细胞与再生障碍性贫血的发生密切相关。再生障碍性贫血患者的间充质干细胞存在功能缺陷，因此其免疫调节、血管修复、再生功能明显低于健康人。人们越来越认识到，T细胞过度活跃、负性调节因子增多、患者骨髓微环境失衡最终导致骨髓造血功能衰竭。无独有偶，间充质干细胞也能分泌正向调节因子，下调负向调节因子，改善骨髓微环境。
肖教授基于细胞和动物实验，在上首次尝试将间充质干细胞用于再生障碍性贫血患者。这项研究纳入了18名患者，他们因免疫治疗无效且因年龄原因无法接受移植，仅依靠输血维持生命。接受间充质干细胞注射1至3个月后，1/3的患者血液状况恢复并停止输血。小媛就是受益者之一。
自2012年起，肖教授与韩国10余家医院合作开展多中心2期临床研究，三年内完成70余名患者的临床治疗。3失去常规治疗机会的患者获得部分或完全缓解。该研究成果于今年5月、6月发表在著名期刊《干细胞转化医学》上后受到高度关注。
此外，杨晓教授通过小鼠模型研究发现了间充质干细胞治疗再生障碍性贫血的秘密，其中包括通过重要的细胞信号通路——Notch信号通路进行一些关键的免疫调节。被下调。这也发表在今年的《自然》杂志《科学报告》上。
它在治疗移植物抗宿主病方面也具有神奇功效。
造血干细胞移植后，一些患有白血病和再生障碍性贫血的患者可能会出现一种危险的并发症，称为移植物抗宿主病。它是一种严重的排斥反应，但与器官移植患者的免疫系统排斥外来器官不同，移植物抗宿主病是一种外部免疫群排斥患者本身的现象。
移植物抗宿主病非常危险，可能导致患者死亡，因为新的免疫系统会严重损害患者的皮肤、肠道、肝脏、肺和其他器官。而且发生率非常高，完全相同的同胞移植发生率达到30至50人，半相同或无关移植的发生率达到60至70人。
过去，免疫抑制剂只能在这些并发症发生时用来抑制过度活跃的免疫系统。然而，如果使用过多，移植物抗宿主病会受到抑制，但感染和肿复发的可能性会增加。
研究人员再次将注意力转向间充质干细胞。“移植物抗宿主病的发生主要是由于大量细胞因子的释放破坏了机体的免疫调节所致。因此，可以通过使用间充质干细胞抑制T细胞等负调节因子的增殖来减轻排斥反应。”
肖教授说“这一点已经通过大量的动物实验和临床研究得到证实。结果表明，间充质干细胞和造血干细胞联合移植可以抑制或控制移植物抗宿主病的发展，有助于造血。”他说。以及免疫功能的重建。间充质干细胞还可用于减轻对免疫抑制剂耐药的患者的排斥反应。
晓阳与海外专家座谈
间充质干细胞有望提高单倍体造血干细胞移植的疗效。肖教授表示，由于单倍体造血干细胞采集来源广泛，降低了配型难度，但由于其排斥反应较强，目前仅选择作为再生障碍性贫血的三线治疗，很多人在那里接受治疗。没有机会使用它。
今年，肖教授联合发表了一项涉及八个移植中心的二期多中心临床研究。他们利用单倍体造血干细胞移植结合间充质干细胞输注，提高了患者的移植成功率，并将移植物抗宿主病的发生率从60-70%降低到20%，这是令人鼓舞的。
肖教授表示，“如果通过额外的临床试验证实联合使用间充质干细胞可以有效解决单倍体移植的排斥反应，提高再生障碍性贫血患者的无病生存率和总生存率，那是有可能的。”重新引入单倍体移植疗法，将目前的三线疗法推向二线或一线疗法可能会给更多患者带来新的希望。
更多“谜团”还需大样本、多中心、前瞻性研究来解
间充质干细胞在治疗再生障碍性贫血和移植物抗宿主病方面显示出巨大潜力，但在临床应用之前仍有许多谜团尚未解开。
间充质干细胞的来源不同，甚至同一来源的干细胞也有不同的亚群。哪些干细胞更有效？如果患者有炎症或免疫紊乱，是否应该先控制炎症？免疫抑制剂和间充质干细胞有协同作用还是拮抗作用，一起使用是否更有效？各种疾病的治疗途径和疗程是怎样的？……“需要研究的题太多了，我们只能一一解决”，肖教授说。
肖阳的研究发表在《自然》杂志《科学报告》上。
然而，为了解开这些谜团，有必要建立一个区域研究，进行前瞻性、多中心、大样本的临床研究。”他说，“应该包括哪些患者，以及治疗的时机、剂量和频率。”必须考虑每个患者的治疗方案。”他说。必须标准化、个性化、变革。”肖教授说。
他说，“为了进行这样的研究，我们首先需要标准化细胞制备过程”，而大多数干细胞临床研究，包括干细胞的提取、制备、培养和增殖，都是在各个医院独立进行的。他说已经完成了。各医院的条件、设备、手术方法不统一标准化，间充质干细胞的质量参差不齐，直接影响临床研究的结果。
因此，在对间充质干细胞治疗再生障碍性贫血进行多中心研究的同时，我们与CeleraStemCells合作，Celera干细胞专门从事细胞的生产、制备、增殖和鉴定。“参与研究的医院只负责筛查、治疗和研究临床病例的有效性，”他说，“这些结果将变得更加可靠。”
不久前，杨晓教授到解放军广州总医院参观了Celera干细胞。在这里，他可以利用广东省区域细胞制备中心的标准化干细胞制备继续进行骨髓衰竭疾病的研究。“我们愿联合相关医院和学科共同推动Celera干细胞的临床实践。“使用间充质干细胞，”他说，“是一种应用转变。”
【编辑】李秀亭
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