阿尔茨海默病小鼠模型斑块附近小胶质细胞团块的图像
神经科学家迈克尔赫内卡(MichaelHeneka)知道，激进的想法需要令人信服的数据。2010年，很少有同事认同他的观点，即大脑的免疫系统在痴呆症中发挥着重要作用。因此，当年五月，当新的结果为亨内卡的理论提供了迄今为止最有力的证据时，他以为自己会很兴奋，但实际上他很紧张。
Heneka和他的团队消除了一种通常表现出阿尔茨海默病症状的小鼠的关键炎症因子。改造后的小鼠看起来非常健康。他们轻松地通过了记忆测试，并且几乎没有表现出粘性蛋白——斑块的迹象，粘性蛋白——是阿尔茨海默病的标志。但赫内卡知道他的同事们会认为结果好得令人难以置信。
赫内卡本人对小鼠的表现感到惊讶。他预测敲除Nlrp3基因将为小鼠的大脑提供一些保护，而不是预防痴呆症状。德国神经退行性疾病中心的赫内卡说“我认为这个实验可能出了题。”
他继续分析结果。当赫内卡终于承认这些发现可能是真的时，已经是午夜了。
在接下来的几年里，他证实实验没有出错。Heneka和同事重现并详细介绍了他们的发现。从那时起，大量研究支持痴呆症与大脑免疫系统之间的联系。然而，还没有研究能够完全解释这一点。这种关联似乎是动态且不稳定的，随着疾病的进展而变化。
尽管如此，这个想法还是引起了制药投资者的兴趣。他们看到了那里巨大的市场。据估计，全约有5000万人患有痴呆症，世界卫生组织(WHO)预测到2030年这一数字将增至8200万人。在痴呆症协会资助的八个药物发现项目中，有四个针对炎症。痴呆症协会是一个总部位于英国的慈善机构和制药公司联盟，已为上述八个项目提供了450万英镑的资金。
神经免疫学领域的兴起
研究表明，小胶质细胞对于炎症和神经退行性变之间的联系至关重要。这些细胞有两个功能。一方面，它负责神经元和突触的整体健康。小胶质细胞在大脑中“巡逻”，寻找可能的威胁和题。当它们检测到传染性或异常分子（例如淀粉样肽）时，它们就会被激活并向其他小胶质细胞发出信号以参与清除任务。某些小胶质细胞蛋白聚集成称为炎症小体的大型复合物。后者以激活的免疫分子的形式产生大量的清除信号。一旦清除完成，炎症复合物通常就会消失。然而，在阿尔茨海默病患者中，它似乎仍然活跃，继续产生炎症分子，但无法正确消除它们。
自2013年以来，小胶质细胞开始在阿尔茨海默病研究中发挥重要作用。大约在Heneka的论文证明预防炎症可以预防阿尔茨海默氏症症状的同时，《新英格兰杂志》发表了两项大型研究，检查与该疾病相关的遗传变异。这两项研究都将罹患迟发性阿尔茨海默病的风险与一种名为TREM2的基因联系起来。该基因产生一种位于小胶质细胞膜内的蛋白质。
神经科学家开始关注，免疫学家也是如此。神经免疫学的跨学科领域正在迅速发展。“突然间出现了一个巨大的机会，”意大利米兰大学的神经科学家米凯拉马泰奥利(MichelaMatteoli)说。目前，马特奥利在附近的Humanitas研究所的免疫学系负责神经科学项目。在那里，她发现了缺乏免疫系统特定成分的小鼠模型宝库。到目前为止，免疫学家从未想到用它来研究大脑功能的理由。“我们需要的很多工具都可以在这里找到，”马特奥利说。
“英雄”与“恶棍”
小胶质细胞（保持大脑良好状态的细胞）如何成为阿尔茨海默病患者的恶性力量？去年，赫内卡和同事发表了这方面的证据。他们提出了这种转换的合理机制，至少在小鼠中是这样。研究发现，激活的小胶质细胞会以称为斑点的小团块形式脱落残余的炎症小体。然后这些斑点继续产生新的-淀粉样肽簇，从而在大脑内传播疾病。“这是一场完美的风暴有的-淀粉样肽会促进炎症，进而产生更多有的-淀粉样肽，”Heneka说。
目前，Heneka正在与波恩大学免疫学家EickeLatz合作开发可以预防炎症小体形成的药物。这使得小胶质细胞能够继续发挥其作为大脑“管家”的其他重要作用，而无需招募其他小胶质细胞来帮助清理工作。这场“风暴”已经平息。
2016年，Latz在美国波士顿联合创立了一家初创公司“IFMTherapy”。该公司去年被制药公司百时美施贵宝收购，已经拥有多种阻止炎症小体形成的候选药物。拉茨和赫内卡希望在未来几年内开始临床试验。
与此同时，世界各地的神经免疫学家正在试图更好地了解小胶质细胞的生物学，以确定是否可以针对阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病设计免疫疗法。
一些科学家认为，健康的小胶质细胞活性有助于更有效地清除有的淀粉样肽并避免风暴。
激活或抑制
目前，以色列魏茨曼科学研究所的免疫遗传学家IdoAmit正在与行业合作者讨论改善小胶质细胞“管家”活动的方法。“这将使我们能够在损伤失控时重新激活身体的自然防御，”阿米特说。
其他人担心，在阿尔茨海默病的后期激活更多的小胶质细胞可能会使情况变得更糟。“我们对小胶质细胞的生物学了解还不够，”哈佛医学院的神经免疫学家奥列格布托夫斯基说。他领导了另一项关于小胶质细胞基因表达的研究，并正在开发生物标志物来识别不同阶段的阿尔茨海默病。布托夫斯基表示，目前尚不清楚小胶质细胞的作用应该增强还是抑制，以及在疾病过程的不同阶段是否可以使用不同的策略。
然而，并非所有科学家都认为免疫系统在神经退行性变中的作用始于小胶质细胞。哥伦比亚大学的神经学家PhilipDeJager正在开发基于小胶质细胞靶向的阿尔茨海默氏症治疗方法，他说，人体免疫系统中的其他细胞，例如大脑中极其罕见的T细胞，也可能参与其中。
尽管临床兴趣日益浓厚，但该领域仍然存在两个不可避免的挑战。也就是说，阿尔茨海默氏症研究中使用的小鼠模型并不是人类疾病的“替代品”，而且很难找到理想的人类候选者来测试新疗法。
携带易患阿尔茨海默病的基因突变的小鼠表现出一些真实的症状，但这一过程太快，科学家无法确定治疗的时间。
华盛顿大学医学院教授MarcoColonna说“我们的模型表现出症状的速度太快了。该领域认识到开发更自然的淀粉样蛋白积累模型是当务之急。”
《中国科学报》2018-06-27第3版
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